Перейти к содержимому


Свернуть чат Чат Открыть чат во всплывающем окне

@  Kanrit : (23 Август 2019 - 09:16 ) kanrit
@  АСМ : (09 Январь 2017 - 12:05 ) С Новым Годом, господа ))

Фотография

Опухоли и мифы

Опухоли и мифы

  • Авторизуйтесь для ответа в теме
В этой теме нет ответов

#1 Фото Графиня

Фото Графиня

    Продвинутый пользователь

  • Пользователи
  • PipPipPip
  • 1 743 сообщений

Отправлено 30 Ноябрь 2019 - 12:22

Опухоли и мифы

 

 

Главное отличие злокачественных опухолей от доброкачественных заключается не в скорости роста — многие доброкачественные опухоли растут быстро и достигают весьма внушительных размеров, — но в их способности распространяться по организму (метастазировать), давая начало все новым и новым опухолям в самых неожиданных местах.

 

На этой особенности основана классификация стадий рака: от первой, когда опухоль локализована в одном месте, до четвертой — с множественными метастазами по всему организму и с промежуточными этапами в виде оккупации окрестных лимфатических узлов и окружающих органов. Предотвращение инвазии — одна из ключевых задач при лечении рака.

 

К сожалению, из-за того, что многие пациенты обращаются к врачу на поздних стадиях (в том числе по причине страха перед «раковым приговором»), начало лечения часто совпадает с периодом активного метастазирования опухоли. Подобное совпадение дало жизнь следующей идее: «Опухоль метастазирует, только если ее потревожить — операцией или химиотерапией, а если ее „не беспокоить“ — метастазов не будет». Конечно, бывает так (и далеко не только при раке), что неудачно подобранное лечение не облегчает, а ухудшает состояние пациента. Но это досадные и, к счастью, довольно редкие исключения, в то время как распространение злокачественных клеток по организму является «правилом» — закономерным и неизбежным этапом опухолевого роста.

 

В этой главе мы поговорим о том, какие факторы на самом деле определяют распространение рака по организму и какую роль в этом играют клетки здорового «микроокружения» опухоли.

 

Раковый рубикон

 

Чтобы описать процесс распространения злокачественной опухоли по организму, в научной литературе используют два термина: «инвазия» и «метастазирование». Однозначно провести границу между ними получается не всегда, но обычно об инвазии говорят, наблюдая распространение опухоли в ближайших тканях и органах, а о метастазах — когда речь идет о более удаленном распространении по организму. Существуют два основных пути распространения рака: один связан с усиленным клеточным делением, другой — с активной миграцией опухолевых клеток.

 

В первом случае речь идет о том, что опухоль прорастает в окружающие ткани, просто раздвигая и продавливая их своим напором, подобно тому как растения, прорастая, взламывают асфальт. Когда такой вырост попадает в лимфатический или кровеносный узел, с него током жидкости начинает «смывать» отдельные клетки или даже фрагменты, состоящие из нескольких клеток, и опухоль разносится по организму. Так процесс инвазии оказывается непосредственно связан с процессом роста новых сосудов в опухоли (ангиогенезом). Чем больше сосудов, тем больше возможностей для метастазирования.

 

Во втором случае отделившиеся от опухоли клетки поодиночке или группами активно «ползут» в окружающие ткани, а при попадании в кровеносный сосуд также разносятся по организму. Подвижность злокачественных клеток, вероятно, связана с их «омоложением», которое мы обсуждали в главе, посвященной «клеточному бессмертию». Клетки опухоли больше похожи на эмбриональные, чем на зрелые, а ткани зародыша гораздо более «мобильны», чем ткани взрослого организма. «Переползание» клеток с места на место является частью нормального развития в эмбриональном периоде. Лишь позже ткани «успокаиваются» и «оседают» каждая на своем месте.

 

Чтобы начать активно распространяться по организму, раковые клетки претерпевают превращение, которое получило название «эпителиально-мезенхимальный переход». Суть его в том, что клетка утрачивает свойства эпителиальной ткани (а именно из нее происходит большинство опухолей-карцином) и приобретает свойства мезенхимальной. Для эпителиальных клеток характерна способность образовывать плотные контакты. Эпителиальная ткань похожа на аккуратно уложенный бордюр — камешек к камешку, то есть клеточка к клеточке, — устойчивый и стабильный. Недаром главная ее функция в человеческом теле — защитная, барьерная. Мезенхимальные клетки, напротив, подвижны и способны к целенаправленному перемещению. Для того чтобы так радикально изменить свойства, клетка «обрывает связи» со своими соседками и для этого перестает синтезировать белок Е-кадгерин, ответственный за образование плотных контактов, а затем перестраивает цитоскелет. Цитокератиновые волокна, пассивно поддерживающие форму эпителиальной клетки, заменяются на актиновые и виментиновые, позволяющие клетке менять свою форму и целенаправленно перемещаться.

 

Судя по всему, оба процесса — и прорастание путем пролиферации (размножения клеток делением), и «расползание» путем миграции — имеют место в разных опухолях или даже в разных местах одной и той же опухоли. Кроме того, и мигрировать, и распространяться путем деления раковые клетки могут как поодиночке, так и «организованными группами», что повышает шансы на успешную инвазию.

В последнее время появились данные, что эти два пути распространения метастазов являются, по-видимому, взаимоисключающими. Раковая клетка способна либо интенсивно делиться, либо быстро ползти, но не может заниматься и тем и другим одновременно. Нельзя сказать, что это наблюдение выглядит неожиданным. Оба процесса — размножение и движение — требуют перестройки внутреннего скелета клетки. Одни и те же белки образуют «веретено деления» в М-фазе и формируют выпячивания, позволяющие клетке перемещаться. Возможно, такой конфигурации сети микротрубочек, которая позволяла бы «делиться на ходу», просто не существует. Однако осознание этого «очевидного», но неоцененного прежде факта может иметь важные последствия для коррекции методов антираковой терапии. Многие противоопухолевые препараты направлены на то, чтобы остановить деление раковых клеток. Однако в некоторых опухолевых моделях их использование приводит к парадоксальному (и крайне неприятному) результату, когда одновременно с успешным подавлением первичной опухоли вдруг вылезает множество метастазов. Наличие подобных «подводных камней» в традиционной химиотерапии подводит онкологов к мысли, что эффективное лечение рака должно быть направлено одновременно и на снижение опухолевого роста, и на подавление инвазии путем миграции опухолевых клеток.

 

Изучение стволовых раковых клеток, о которых говорилось в главе, посвященной «клеточному бессмертию», дает основания полагать, что именно эта небольшая, но очень активная группа злокачественных клеток во многих случаях несет ответственность за распространение опухоли по организму.

 

Раньше ученые и медики полагали, что способность к инвазии появляется у опухоли лишь на поздних стадиях развития. В общих чертах это наблюдение по-прежнему сохраняет актуальность. У маленькой опухоли, удаленной на первой-второй стадии, меньше шансов дать метастазы, чем у крупного новообразования. Однако, к сожалению, это правило не без исключений. Некоторые опухоли, по-видимому, приобретают способность к метастазированию на самых ранних стадиях существования. Судя по всему, эта повышенная злокачественность тесно связана со способностью раковых клеток разрыхлять межклеточный матрикс, о которой пойдет речь дальше. Более того, бывают случаи, о которых вскользь упоминалось выше, когда первичная опухоль бесследно исчезает сама, побежденная защитными силами организма, но при этом в теле больного продолжают расти и распространяться ее «потомки» — вторичные опухоли, образованные из метастазов. Поэтому, какой бы благополучной ни выглядела ситуация после операции, всем онкологическим больным следует находиться под наблюдением еще по крайней мере несколько лет, чтобы не пропустить возможное возвращение болезни.

 

 

Факт: инвазия и метастазирование — закономерные этапы злокачественного опухолевого развития.

 

 

 

Раковая опухоль — суперпаразит и «эффективный менеджер»

 

Только ли внутренние факторы, такие как скорость деления и (или) подвижность раковых клеток, влияют на распространения опухоли? Ученые убеждены, что нет. Одним из важнейших идейных прорывов в молекулярной онкологии последних десятилетий стало понимание того, что «успех» рака в организме во многом определяется свойствами окружающих опухоль здоровых тканей. «Короля играет свита», — говорят в театральном мире, когда о появлении на сцене важного персонажа нам сообщает реакция актеров второго плана. Вот так и злокачественную опухоль «играет» ее клеточное окружение.

 

В патологическом разрастании, которое мы называем опухолью, больше половины клеточной массы составляют здоровые ткани: эндотелиальные клетки, формирующие тончайшие сосуды — капилляры, фибробласты — клетки соединительной ткани, лимфоциты и т. д. Именно от их поведения зависит, будет ли опухоль расти и распространяться по организму, или, напротив, его защитные силы объединенными усилиями уничтожат злокачественное новообразование.

 

Проблема заключается в том, что большинство раковых опухолей демонстрируют завидные «лидерские качества». Посылая специальные молекулярные сигналы во внешнюю среду, они подчиняют себе клетки окружающих тканей и заставляют их обеспечивать свои непрерывно растущие нужды. Ученые используют термин «перепрограммирование», чтобы подчеркнуть глубину изменений, происходящих с нормальными клетками, которые подпадают под влияние опухоли. Они, словно жертвы тоталитарной религиозной секты, полностью «забывают о себе» и начинают прислуживать злокачественному новообразованию.

 

Взаимодействие рака с организмом до жути похоже на поведение продвинутых паразитов, способных настолько ловко встраиваться в жизненный цикл своего хозяина, что тот, даже стоя на краю гибели, не замечает подвоха. «В глазах Ланкестера воплощением идеи паразита стало несчастное существо под названием Sacculina carcini. Вылупляясь из яйца, это существо имеет голову, рот, хвост, разделенное на сегменты тело и ноги — все, что положено иметь ракообразному. Но, вместо того чтобы вырасти в существо, которое само занималось бы поисками и добыванием пищи, саккулина находит краба, прикрепляется к нему и ввинчивается в панцирь. Оказавшись внутри краба, саккулина быстро дегенерирует, теряя сегментированное тело, ноги, хвост и даже рот. Вместо всего этого она отращивает себе корнеподобные усики, пронизывающие все тело краба. И начинает при помощи этих усиков высасывать из краба питательные вещества, дегенерировав практически до растительного состояния», — так описывает «идеального паразита» Карл Циммер в книге «Паразит — царь природы. Тайный мир самых опасных существ на Земле».

 

С точки зрения устройства, саккулина настолько же примитивнее своего хозяина, насколько опухоль примитивнее породившего ее организма. Однако ее приспособленность к условиям существования (телу краба) почти совершенна. Саккулина не просто питается и растет за счет организма хозяина — она изменяет его поведение так, что он начинает заботиться о ее личинках, как о собственных детях. Точно так же перепрограммированные клетки опухолевого окружения обеспечивают не только рост первичной опухоли, но и распространение рака по организму — метастазирование. Основными объектами перепрограммирования со стороны рака становятся клетки сосудов и соединительной ткани, а также иммунные клетки, которым будет посвящена следующая глава.

 

 

Факт: даже здоровые (лишенные раковых мутаций) клетки в опухолевом окружении демонстрируют патологические свойства.

 

 

 

Тайны крови — ангиогенез

 

«Четыре литра тайны и безостановочного движения» — так охарактеризовал жидкость, текущую в человеческих жилах, писатель Эрих Мария Ремарк. На протяжении столетий и тысячелетий образ крови был неотделим для человека от образа жизни как таковой. Человек терял кровь — и умирал, человек терял жизнь, и ток крови в его теле прекращался. Во многих религиозных традициях эта жидкость воспринималась как нечто священное и одновременно «нечистое». Так, в Ветхом Завете говорится, что «душа тела в крови», и на этом основании запрещается вкушать кровь убитых животных (правило, которому до сих пор следуют иудеи и мусульмане). О значении крови человечество догадалось за много веков до того, как узнало о существовании гемоглобина.

 

Снабжение питательными веществами и кислородом жизненно важно для любой здоровой ткани. В органе (или части органа) с нарушенным кровообращением клетки начинают отмирать уже через несколько минут — в этом основная причина разрушительных последствий инфарктов и инсультов. Но парадоксальным образом «больная» раковая ткань нуждается в регулярном кровоснабжении даже больше, чем здоровая. Как было сказано в главе, посвященной энергетическому обмену, раковая клетка переключает свой обмен на более древний и менее эффективный путь биохимических превращений, называемый гликолизом. В связи с этим по сравнению со здоровой клеткой ей требуется тратить больше глюкозы, чтобы получить такое же количество энергии. Необходим раковым клеткам и кислород — вскоре после того, как опухоль начинает расти, в ней появляются зоны, страдающие от кислородного голодания, «гипоксии», и дальнейшая судьба новообразования зависит от того, сможет ли оно одновременно с увеличением клеточной массы наращивать рост сосудов для обеспечения своего полноценного питания и аэрации.

 

Тончайшие сосуды кровеносной системы — капилляры — формируются слоем плоских эндотелиальных клеток, окруженных плотной базальной мембраной из белковых волокон. Так получается трубочка — нежная и мягкая внутри, но жесткая снаружи. Клетки опухоли, которые испытывают нехватку кислорода, начинают активно производить белки двух видов — протеазы, способные расщепить базальную мембрану, и специальные факторы роста, стимулирующие рост сосудов. Среди последних самыми важными и хорошо изученными являются белки VEGF. Через дырки, «проеденные» протеазами в непроницаемой для белков базальной мембране, факторы роста добираются до оголившихся эндотелиальных клеток, связываются с соответствующими рецепторами и таким образом передают сигнал о необходимости нарастить сосудистую сеть.

 

В ответ клетки эндотелия начинают делиться и расти в направлении источника сигнала, образуя как бы вырост из уже существующего сосуда. Примерно так же, в направлении источника влаги и питательных веществ, растут корни растений. Ветвящаяся система капилляров даже внешне похожа на переплетение тоненьких корешков. Так опухоль побуждает сосуды расти в своем направлении и обеспечивает себе снабжение кислородом и питательными веществами, а также возможности для метастазирования.

 

Изучив механизмы опухолевого ангиогенеза, ученые высказали предположение, что нарушение этого процесса может замедлить рост опухоли, а возможно, и привести к полному ее исчезновению. Лишенная питания и особенно кислорода опухоль должна просто погибнуть, как погибают обескровленные ткани мозга или сердца при инсульте или инфаркте.

 

Может быть, вот она — волшебная таблетка, способная разом вылечить многие виды рака? Исследователи с энтузиазмом взялись за испытания потенциальных ингибиторов ангиогенеза. В настоящее время к использованию в клинической практике уже допущен целый ряд препаратов, блокирующих сигнальный путь VEGF, например «Бевацизумаб» («Авастин»). К сожалению, чуда не произошло: ни один из этих препаратов не прекращает процесс прорастания сосудов полностью, как рассчитывали ученые. Будучи основным фактором ангиогенеза, VEGF тем не менее не является единственным сигнальным белком, направляющим этот процесс. Вероятно, другие белки — факторы роста способны отчасти компенсировать его отсутствие в опухоли. Однако в сочетании с другими средствами анти-VEGF-терапия показывает высокую эффективность при лечении некоторых разновидностей онкологических заболеваний, например рака почки. А ученые тем временем продолжают изучать молекулярные механизмы роста сосудов в поисках менее очевидных, но, возможно, более эффективных молекулярных объектов для разработки новых лекарственных средств.

 

 

Факт: вещества, сдерживающие ангиогенез, присутствуют в зеленом чае, томатах, соевых продуктах и т. д., поэтому некоторые ученые полагают, что все это обязательно должно входить в состав «антираковой диеты». Другие считают, что эффективность такого диетического подхода не доказана, но и вреда от включения вышеперечисленных продуктов в диету не видят.

 
Лирическое отступление. Кто ищет, тот что-нибудь да найдет

Как бы ни хотелось представить развитие медицины в целом и фармакологии в частности последовательной цепочкой продуманных шагов и умозаключений, нельзя не отметить, что непредсказуемые «счастливые случаи» происходили и продолжают происходить в этой науке поразительно часто. Пенициллин, случайно открытый Флемингом, боевое отравляющее вещество иприт, положившее начало химиотерапии, «Виагра», изначально разрабатывавшаяся как препарат для лечения ишемической болезни сердца, а вовсе не для повышения потенции, — вот лишь некоторые самые яркие примеры таких непредсказуемых удач.

Еще одна история такого рода связана с «побочными эффектами» антиангиогенных препаратов. Анти-VEGF-терапия, которую разрабатывали для лечения злокачественных опухолей и которая в этом качестве не вполне оправдала возлагавшиеся на нее надежды, внезапно оказалась очень эффективным средством от совсем другого заболевания. Патологический ангиогенез бывает не только при раке. У многих пожилых людей наблюдается чрезмерное разрастание сосудов в сетчатке глаза, так называемая возрастная макулодистрофия. Это заболевание часто становится причиной слепоты у пенсионеров и сильно ухудшает качество их жизни. Раньше его лечение требовало множества сложных манипуляций и не гарантировало результата. Теперь же это нарушение в большинстве случаев излечивается буквально несколькими инъекциями антиангиогенных препаратов. Это характерный пример того, что в биологической науке, если искать достаточно долго и глубоко, непременно что-нибудь найдешь. Хотя и необязательно то, что искал.

 

 

 

Наш второй скелет

 

О каком бы пути распространения опухоли ни шла речь, ключевую роль в этом процессе играет состояние межклеточного матрикса. Говоря о клеточном строении человеческого тела, мы, как правило, представляем себе плотные ряды клеток, уложенные одна к одной, словно кирпичи в кладке. Однако на самом деле в большинстве тканей нашего организма, за исключением мышечных и эпителиальных, клетки располагаются довольно рыхло. Именно вещество межклеточного матрикса «склеивает» их между собой, позволяя организму функционировать как единое целое.

 

В отличие от растительных и бактериальных клеток, имеющих плотную клеточную стенку, человеческие клетки представляют собой мягкие мешочки, наполненные цитоплазмой. За то, что мы не «растекаемся» лужицей по полу, а сохраняем плотность и упругость тканей, формирующих формы нашего тела, спасибо нужно сказать опять-таки внеклеточному матриксу. В структурном смысле его вполне можно считать нашим «вторым скелетом». Под микроскопом матрикс выглядит как плотная сеть волокон, оплетающих клетки, пространство между которыми заполнено внеклеточной жидкостью.

 

Основным структурным белком внеклеточного матрикса является коллаген (а точнее — коллагены, это группа белков). Коллаген обеспечивает структурную поддержку клеток, придает ткани твердость и стойкость. Не менее важен его партнер — белок эластин, который, наоборот, делает ткань более упругой и растяжимой и присутствует там, где эта растяжимость больше всего нужна (например, в связках и стенках артерий). Баланс коллагеновых и эластиновых волокон определяет основные механические свойства той или иной ткани, того или иного органа, но, кроме них, в матриксе присутствует и множество других биомолекул.

 

Многие белки внеклеточного матрикса сильно гликозилированы — это значит, что аминокислоты, входящие в их состав, образуют химические связи с разнообразными углеводами (сахарами). Причем масса углеводов в зрелой молекуле такого белка может достигать 90–95%, а на долю собственно аминокислотных остатков будет приходиться всего 5–10%. Такие белки называют протеогликанами. За счет множества ОН-групп в сахарах они, подобно губке, способны удерживать в себе воду и разнообразные биологически активные вещества.

 

Самым важным небелковым компонентом матрикса является гиалуроновая кислота, знаменитая своей уникальной способностью связывать большое количество молекул воды. Именно эта молекула обеспечивает упругость нашей кожи и других тканей. Гиалуроновую кислоту широко используют в косметологии в составе питательных кремов и в виде инъекций для заполнения морщин.

 

Внеклеточный матрикс активно взаимодействует с погруженными в него клетками. Белки — коллагены и фибронектины, — связываясь с мембранными белками интегринами, подают клетке разнообразные сигналы, побуждающие ее перестать делиться, начать двигаться или даже погибнуть. Это динамичная, постоянно обновляющаяся структура. Специальные ферменты — матриксные металлопротеиназы (MMP) — проводят регулярные «санитарные вырубки» в коллагеновом «лесу», а новые компоненты матрикса, взамен старых, синтезируются фибробластами. В злокачественной опухоли нормальная структура внеклеточного матрикса оказывается нарушена. Он становится более рыхлым, перестает удерживать клетки вместе и ограничивать их способность к делению. Именно изменение свойств внеклеточного матрикса в значительной степени отличает злокачественные опухоли от доброкачественных и обусловливает способность раковых клеток к метастазированию. Разумеется, подобные изменения происходят не сами собой. Чтобы модифицировать окружающую среду под свои нужды, раковые клетки берут под контроль клетки соединительной ткани — фибробласты.

 

Нормальная функция фибробластов — это контроль состояния внеклеточного матрикса, расщепление старых волокон коллагена и эластина (белки тоже «стареют») и синтез новых. Однако в раке эти клетки оказываются «перепрограммированы» опухолью таким образом, чтобы обслуживать ее нужды. Раковые клетки буквально «приручают» фибробласты, выделяя специальные вещества, чтобы затем использовать их как «дойных коров». Подчинившись опухоли, клетки соединительной ткани начинают выделять в окружающую среду ценные питательные вещества, такие как глутамат и кетоновые тела, буквально «подкармливая» своих злокачественных соседей. Забросив свои нормальные функции, фибробласты усиливают производство факторов роста, которые стимулируют деление раковых клеток и прорастание новых сосудов, а после того как опухоль достаточно разрастется, обеспечивают ее распространение по организму.

 

 

kondratova_krivoe_zerkalo_img02_503.jpg

Рис. 17. Микроокружение опухоли определяет скорость ее роста и распространение по организму. Кровеносные сосуды, прорастая в опухоль, снабжают раковые клетки питательными веществами и кислородом. А фибробласты облегчают метастазирование. Таким образом, микроокружение опухоли связано сразу с несколькими ключевыми признаками рака (см. рис. 1)

 

Рисунок 1 из предисловия
kondratova_krivoe_zerkalo_img01_550.jpg

Рис. 1. Раковые опухоли не только отличаются от здоровых тканей, но и сильно разнятся между собой. Однако, несмотря на это разнообразие, у них у всех есть общие черты — ключевые признаки рака, позволяющие объединить эти заболевания в одну группу

 
Ученые обнаружили, что фибробласты служат своего рода «проводниками» опухолевых клеток, торя для них дорогу в коллагеновом матриксе примерно так же, как первый лыжник, идущий по снежной целине, прокладывает лыжню для всей последующей группы. Только последователями в данном случае являются мигрирующие раковые клетки, причем мигрируют они следом за фибробластами не поодиночке, а целыми колониями. Именно фибробласты опухоли являются основным источником белка TGFβ, активирующего эпителиально-мезенхимальный переход раковых клеток, в результате которого те приобретают подвижность. Так разносторонняя помощь со стороны здоровых, нетрансформированных клеток способствует распространению рака по организму.

 

Факт: с возрастом количество фибробластов в организме снижается, и процесс обновления внеклеточного матрикса замедляется, хотя в разных тканях он идет с разной скоростью. В последние годы одним из модных направлений косметологии стали инъекции собственных фибробластов клиента (обычно — клиентки) в «проблемные зоны» лица с тем, чтобы активировать там синтез необходимых веществ. Однако, принимая решение о таком косметологическом вмешательстве, следует отдавать себе отчет в том, что долгосрочные последствия такой терапии (в том числе и с точки зрения возможного развития злокачественных опухолей) толком не исследованы.

 

 

 

Незаживающая рана

 

Почему же нормальные клетки с такой готовностью исполняют «молекулярные приказы», приходящие из опухоли? Все дело в том, что поведение злокачественного новообразования имитирует нормальные процессы, происходящие в организме при регенерации поврежденных тканей. Это сходство побудило онколога Гарольда Дворака сравнить поведение раковой опухоли с «незаживающей раной». Его статья, опубликованная в 1986 году, так и называлась «Опухоли: раны, которые не заживают» («Tumors: Wounds that do not heal»). Растить сосуды, производить питательные вещества, ускоряющие деление, — все это правильно, когда речь идет о настоящей травме вроде пореза или перелома. Но, к сожалению, в случае опухоли это приводит не к исцелению, а к усилению недуга. Важным фактором развития рака и «перепрограммирования» здоровых клеток в опухолевом окружении становится состояние хронического воспаления, сопутствующее возникновению «незаживающей раны».

 

В здоровом организме воспаление — это нормальный защитный процесс, который развивается в ответ на механическое или инфекционное повреждение ткани. Оно проявляется набором физиологических реакций, направленных на устранение продуктов и агентов повреждения и восстановление целостности пострадавшего участка. Признаки этого состояния были описаны еще античными врачами Цельсом и Галеном и хорошо знакомы каждому, кто хоть раз страдал от ОРВИ или загонял в палец занозу:

  • краснота (местное покраснение кожных покровов или слизистой);
  • опухоль (отек);
  • жар (повышение местной температуры);
  • боль;
  • нарушение функции.

 

Так выглядит воспаление на уровне организма. Если же попытаться рассмотреть процесс в молекулярных деталях, то мы увидим следующую картину. Разрушение клеток приводит к тому, что их содержимое изливается во внеклеточную среду и таким образом подает окружающим тканям сигнал «Опасность». Это приводит к тому, что в зоне повреждения обмен веществ перестраивается. Там одновременно повышается потребление и глюкозы, и кислорода. (По этой причине, как мы уже говорили в главе про опухолевый метаболизм, ПЭТ зачастую не может отличить местное воспаление от опухоли.) В результате изменения обмена веществ в зоне начинающегося воспаления накапливается молочная кислота и среда становится «кислой» (так же, как в опухоли).

 

На месте повреждения расширяются сосуды и увеличивается кровоснабжение, одновременно замедляется кровоток, и, как следствие, появляется покраснение и местное повышение температуры. Увеличивается проницаемость стенок мелких кровеносных сосудов — капилляров, что приводит к выходу иммунных клеток и жидкой части крови (плазмы) в место повреждения — так формируется отек, который, сдавливая нервные окончания, вызывает боль.

 

После того как клетки иммунной системы уничтожают повреждающие факторы и «подъедают» разрушенные клетки, очищая рану, а фибробласты берутся за восстановление межклеточного матрикса (рубцевание), воспаление в норме быстро спадает. Такую воспалительную реакцию — быструю и проходящую с минимальными последствиями — называют острой или подострой (в зависимости от продолжительности). К сожалению, зачастую непролеченная инфекция или аллергия не исчезает полностью, а остается в организме в виде так называемого хронического воспаления. Хроническое воспаление доставляет гораздо меньше неприятностей, чем острое. Все признаки реакции при нем сглажены — боль несильная, отек умеренный. Это и хорошо (менее мучительно для пациента), и в то же время плохо. Такой патологический процесс, если не уделять ему достаточно внимания, может стать основой для более серьезных болезней — в том числе и для злокачественного перерождения, поскольку факторы, поддерживающие воспаление, приводят к повреждению ДНК.

 

Многим онкологическим заболеваниям предшествуют запущенные воспалительные процессы. Рак желудка часто развивается на фоне гастрита или язвы, появление рака толстого кишечника обычно предваряется местным воспалением (колитом), а основной причиной рака печени является цирроз, вызванный вирусом гепатита.

 

В свете все новых и новых свидетельств существования взаимосвязи между воспалением и злокачественным перерождением ученые обратили внимание на традиционные, хорошо изученные противовоспалительные лекарства. А нет ли у них заодно и антираковых свойств? Несколько десятилетий назад медики выяснили, что классический противовоспалительный препарат — аспирин, если принимать его регулярно, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, инфаркта. Поскольку стоимость такого лечения невысока, побочные эффекты хорошо изучены и незначительны, а возможные выгоды огромны, многие домашние врачи в США и Европе стали массово назначать аспирин пациентам старшего возраста. За десятилетия накопилась большая статистика по людям, регулярно принимающим аспирин (при таком ежедневном приеме используются более низкие дозировки препарата, чем при лечении простуд). Изучая эту статистику (сравнивая данные по людям, принимавшим и не принимавшим лекарство), врачи обнаружили, что аспирин не только является профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний, но также на 15–20% снижает вероятность развития опухолей в пищеварительной системе. Особенно убедительные результаты были получены для рака толстого кишечника — одного из распространенных онкологических заболеваний пожилого возраста. Сейчас ведутся исследования возможного влияния аспирина и других противовоспалительных препаратов на снижение риска других разновидностей рака.

 

Дискуссия о молекулярных механизмах влияния воспалительной реакции на развитие рака продолжается, но практические выводы для специалистов уже очевидны: своевременное устранение любого очага хронического воспаления, каким бы «несерьезным» оно ни казалось, снижает риск развития злокачественного новообразования в этом органе. Стоимость таких превентивных мер ничтожна по сравнению с материальными и моральными издержками лечения онкологической опухоли, но требует от каждого из нас внимательного и ответственного отношения к состоянию своего здоровья.

 

Мораль тут такова: ожидая от науки новых чудес, не пренебрегайте старыми добрыми методами профилактики — регулярными обследованиями у терапевта, гастроэнтеролога, гинеколога (андролога) и своевременным лечением инфекций. Звучит скучно и не слишком вдохновляюще — как и предложение пить аспирин каждый день (но только после консультации с лечащим врачом!), однако это действительно спасает и сберегает годы здоровья и полноценной жизни.

 

Факт: хронический воспалительный процесс в любом органе является фактором риска, который может инициировать злокачественное перерождение.

 

 

 

Найти свою нишу

 

Врачи давно заметили, что распространение опухоли по организму нельзя назвать полностью случайным процессом. Раковые клетки разного происхождения метастазируют, как правило, в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Рак молочной железы, например, дает метастазы сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие и только потом в мозг. Такое явное предпочтение метастазами определенных органов получило название «органотропия метастазирования». Чем же объясняется подобная избирательность?

 

Покинуть опухоль и отправиться в свободное путешествие по телу — для раковой клетки это только полдела. Из опухолевых клеток, поступающих в кровь ежедневно, в конечном счете выживают и имеют шанс произвести отдаленные метастазы меньше 1%. Для образования вторичной опухоли необходимо, чтобы отделившаяся раковая клетка успешно прижилась в другой части тела в совершенно ином, незнакомом микроокружении.

 

Еще в 1889 году английский хирург Стивен Педжет, считающийся основоположником современной метастатической теории, сравнивал распространение метастазов с распространением семян, которые рассеиваются во всех возможных направлениях, но прорастают лишь там, где находят подходящую почву. Однако какие именно факторы определяют порядок колонизации организма опухолью и почему одни органы оказываются более подходящими для одних видов рака, а другие — для других, долгое время оставалось загадкой.

Первоначально предполагалось, что распространение опухолей зависит исключительно от общего плана строения кровеносной системы. Если кровь, проходящая через орган А, в котором есть злокачественная опухоль, потом направляется в орган Б, то логично предположить, что большинство метастазов будет оседать там. Однако в 1970-х годах был проведен эксперимент, поставивший под сомнение такое простое объяснение.

 

В этом эксперименте, как и в большинстве опытов по переносу опухолей, использовались «голые мыши». Это специальная лабораторная порода животных, у которых в результате генной мутации иммунная система недоразвита настолько, что им можно пересаживать фрагменты опухолей других мышей и даже человека и они не будут отторгнуты. Таким животным в кровеносное русло вводили радиоактивно меченые клетки меланомы и потом следили за их судьбой. Оказалось, что, хотя изначально раковые клетки задерживались и в печени, и в легких, но вторичные опухоли они образовывали только в легких, а в печени не выживали. Стало ясно, что способность колонизировать те или иные органы зависит не только от направления тока крови, но и от свойств самих раковых клеток.

 

Дальнейшие эксперименты показали, что первичная опухоль заранее «подготавливает почву» для будущих метастазов, способствуя формированию в соответствующих органах так называемых предметастазных ниш. Раковые клетки производят разнообразные биологически активные вещества, которые разносятся по всему организму с током крови и определяют способность данного типа опухоли к колонизации разных тканей.

 

Для того чтобы доказать это, был проведен элегантный эксперимент с клетками карциномы легкого Льюиса. Особенность этого типа рака в том, что у мышей он дает метастазы только в легкие, а не в другие органы. Но, если прежде чем ввести клетки карциномы, животным делали инъекцию из жидкости, в которой растили клетки меланомы (только жидкость, без раковых клеток), ситуация менялась. Клетки карциномы Льюиса начинали формировать метастазы в органах, где обычно оставляют метастазы опухоли меланомы (это почки, селезенка и т. д.).

 

Изучение механизмов секреции в опухолях показало, что основную роль в «дальнем» влиянии опухолей на организм играют везикулы — маленькие мембранные пузырьки, содержащие биологически активные вещества, которые с током крови разносятся по всему организму и, высвобождая свое содержимое в определенных органах, формируют там почву для будущих метастазов. Среди факторов, разносимых везикулами, присутствуют уже знакомые нам VEGF и TGFβ, а также цитокин CCL2. Последний облегчает распространение опухоли тем, что угнетает местный иммунитет в окрестностях предметастатических ниш и не дает лимфоцитам своевременно уничтожить метастазы.

 

В настоящее время во многих лабораториях ведется поиск средств, способных предотвратить формирование предметастатических ниш. Успех на этом поприще будет равнозначен появлению ретровирусной терапии для лечения СПИДа. Хотя это лечение и не способно полностью очистить организм от вируса иммунодефицита, оно позволяет взять инфекцию под контроль и дает возможность ВИЧ-инфицированному человеку десятилетиями жить полноценной жизнью. Так же и возможность контролировать процесс распространения метастазов позволила бы взять под контроль злокачественность раковых заболеваний и значительно сократить смертность от них. Однако пока о таком радикальном решении проблемы остается только мечтать.

 

Из-за того, что в процесс метастазирования вовлечены одновременно несколько разных типов клеток и различные сигнальные пути, его трудно обуздать лекарственными средствами. Но некоторые успехи в этом направлении все-таки достигнуты. Во многих опухолях онкогеном является белок с-MET — рецептор ростового фактора HGF. Усиление сигнала, проходящего через этот рецептор, усиливает подвижность клетки и способность рака к метастазированию.

 

Блокировка сигнального пути HGF/c-MET в опухоли бьет сразу по нескольким направлениям. С одной стороны, она уменьшает подвижность самих раковых клеток, а с другой — тормозит рост сосудов, так как наряду с VEGF белок HGF является ангиогенным фактором. И наконец, именно сигнальный путь HGF/c-MET является одним из основных путей «перепрограммирования» фибробластов, так что его ингибирование позволяет заодно оздоровить микроокружение опухоли. За счет такого комплексного воздействия и на опухоль, и на ее окружение одновременно блокировка этого пути оказывается особенно эффективна в предотвращении распространения опухолей с активным c-MET онкогеном. Несколько препаратов для анти-HGF терапии, например «Кабозантиниб» и «Кризотиниб», уже представлены на рынке, другие еще проходят клинические испытания.

 

Факт: «заснувшие» в метастатических нишах метастазы способны пробуждаться и давать о себе знать спустя несколько лет после успешного излечения первичной опухоли, поэтому, чтобы можно было говорить о полном избавлении от рака, после завершения терапии должны пройти годы.

 

 

 

Раковые клетки способны «перепрограммировать» нормальные здоровые клетки организма и, словно высокоспециализированный паразит, заставлять их обслуживать себя. Злокачественная опухоль имитирует поведение «незаживающей раны», которую организм пытается исцелить, проращивая в нее новые и новые сосуды и обеспечивая питательными веществами. Естественным следствием роста опухоли и изменения свойств опухолевых клеток в результате эпителиально-мезенхимального перехода становится распространение опухоли по организму — метастазирование. При этом отделившиеся клетки расселяются по организму, используя специальные предметастатические ниши, образовавшиеся в соответствующих органах под действием биологически активных веществ, которые производит первичная опухоль.

 

 

 

    


  • Наверх




Количество пользователей, читающих эту тему: 0

0 пользователей, 0 гостей, 0 анонимных

Яндекс.Метрика